测出有效成分的Paxlovid仿制药就是靠谱的吗？

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撰文 | 周叶斌

前几天看到网上在发一些网购的Paxlovid仿制药检测不出有效成分的事情。这当然给网上购买不受监管的仿制药敲了警钟。就像我之前说过的，这些所谓的仿制药，由于本身并未在中国上市，在没有任何监管的情况下没人能保证真假。

不过一些检测可能也给另一些人带来安心：有部分网购的仿制药测出了有效成分。像一些测评的文章里提到某种包装都没测出有效成分，另一种包装能测出。不少人看了或许会把这种测试报告当成了认购指南——测出有效成分的就是靠谱的，买那些就行了。

明确说一下：绝对不是这样！网上说的这些检测有效成分，测不出来的，这药肯定不行，可即便是测出来的，也不代表这种仿制版Paxlovid就是可以的。

Paxlovid是复方，两个成分，也是两个不同的药片，一般人用的剂量，会包括两片奈玛特韦（nirmatrelvir，真正抑制新冠病毒复制的成分，也是新药部分）以及一片利托那韦（ritonavir，提升奈玛特韦体内浓度的辅助药物，是个老药）。正牌的Paxlovid包装里会说明要吃两片粉色的奈玛特韦与一片白色的利托那韦。如果是中度肾脏功能受损的人，吃一片粉色的奈玛特韦与一片白色的利托那韦。

网上那些检测，测的都是药片里有没有相应的化学成分。也就是说标着奈玛特韦的药片里，化学成分有没有奈玛特韦；而标着利托那韦的药片，实际有没有利托那韦。

但测出来有这些有效成分，不代表有效成分的量是对的。一片奈玛特韦应是150毫克，一片利托那韦是100毫克，网上那些测试只是说某些包装里有这些成分，没有说具体量对不对。

而且更为关键的是，判断仿制药合不合格，需要的是血药浓度等效，含有有效成分甚至有效成分量一样，都不足以说明血药浓度等效！

药物只有被人体吸收后才能起作用，好比糖尿病患者需要注意饮食对血糖的影响，这时不仅要看饮食里的含糖量，更要考虑这些“糖”有多少能被人体吸收。一个橙子打成橙汁以后，含糖量不会变，但榨汁的过程会让更多的糖处于“自由”状态，同时也会除去水果中大部分膳食纤维，后者会延缓糖的吸收，两厢组合，结果就是橙汁的糖更容易被人体吸收，升糖作用更强。药物也是类似，Paxlovid要起效，不光是要有两片总计300毫克的奈玛特韦，一片100毫克的利托那韦，更关键的是这两个成分在人体内达到一定浓度，也就是血药浓度。

参考学术期刊上发表过的Paxlovid血药浓度研究：

如果仅有奈玛特韦，虽然这是抑制新冠病毒的活性成分，但它很快就被人体代谢掉了，没法在人体内维持在有效抑制病毒的浓度上。而加入了利托那韦就可以维持在足以高效抑制病毒的浓度超过12小时。这也是为什么Paxlovid是一天服用两次，这样可以全天维持对新冠病毒的高效抑制。

所以，你拿到一份Paxlovid“仿制药”，这份药能起作用，都不光是里面需要含有奈玛特韦这个活性成分，以及这个成分的量是对的，必须要最后被人体吸收后，血药浓度能和正版的Paxlovid相似。

比较血药浓度也是现实世界里仿制药一致性评价的关键。像仿制药，我们的要求是它和正牌，在活性成分、剂量等方面一致，这是药学等效的标准。除了药学等效，仿制药还必须做到生物等效——Paxlovid这样的小分子药物，一般是指仿制药的血药浓度与正牌类似，允许的范围是以正牌为基准，在80-125%这个区间内。

网上公布的仿制版Paxlovid的测试，其实连药学等效都不足以证明，更谈不上生物等效。所以不要看到某个包装测出来有活性成分，就以为这是有用的。这些仿制药不在中国上市，不用经过任何监管，也就是说没有任何人知道它们有没有做一致性评价，也没有任何人可以说这些仿制药是可靠的。

实际上，只有通过了与正牌的一致性评价，并且经过监管机构审核包括生产质量等各方面都没问题，允许上市了的才能叫仿制药。网上那些“仿制药”，这些都没有，严格来说只能被称为“假药”。

此外，做到血药浓度一致不是那么简单的事。不要以为有活性成分、活性成分的量不少就可以做到同样的血药浓度。有些药物分子因溶解度有限等各种因素，都是要经过特殊制剂才能达到必要的血药浓度。这方面Paxlovid里面的那个老药利托那韦还是个典型。

利托那韦作为HIV抑制剂开发，但它抑制HIV病毒能力很弱，后来都是利用它抑制药物代谢酶CYP3A4的作用，用于改善其它药物在人体内的代谢特征（像在Paxlovid里维持抗病毒成分奈玛特韦的血药浓度）。最早是和洛匹那韦组成HIV复方药克力芝。克力芝作为HIV基本用药之一，很早就允许了多个仿制药。后来的一些检验却发现很多仿制药实际血药浓度根本不达标。

例如一项在犬类模型里的比较：

三个仿制版的利托那韦，除了中间一个血药浓度与正牌类似，另两个都显著低于正牌，其中第一个血药浓度更是低到可以忽略的地步。这也造成了一些仿制版的克力芝实际上完全不会起作用。

为什么会出现这种情况？不是因为这些仿制版克力芝里没有利托那韦以及洛匹那韦，而是因为这两个分子溶解度都非常低，需要特殊制剂形式才能保证人体能有效吸收。而一些仿制药没有做到这一点，大多又是给中低收入国家使用，缺乏必要的监管，就成了有仿制之名的无效药。

这些没用的仿制克力芝当然也给很多中低收入国家的HIV感染者乃至他（她）们身边的人带来了巨大的健康威胁。

新冠作为一个自限性疾病，Paxlovid的仿制药质量不过关，公共危害可能不如HIV药物质量不过关那么大。但缺乏监管，生产质量乃至生产安全毫无保障的仿制药，对用药者本人来说仍然是一种潜在的威胁。因此，网上那些Paxlovid仿制药活性成分检测，绝不应该当成寻找合格仿制药的方法，而是警示我们，没有合格的监管，就没有安全可信的药物。

实际上生产合格的仿制药并不容易。默克新冠口服药早在2021年底上市之前就通过技术转让鼓励仿制药跟上，可第一个被WHO认证的仿制药出现是在2022年9月22日。Paxlovid上市后不久也同意仿制药企业为95个中低收入国家生产仿制药，但12月26日WHO才认证了第一个Paxlovid仿制药，生产厂商为印度药厂Hetero。而且这一仿制版Paxlovid只会卖给中低收入国家的医院与政府机构。

我理解，相较欧美等国乃至国内港澳台地区的Paxlovid均由政府集中采购免费发放给感染新冠的高危群体，大陆的Paxlovid分发机制有较大的不确定性。而如今未进入医保集采，可能也让更多人感到获取药物的不确定性又增加了。

这些都促成很多人希望能自己囤点药，以备不时之需。但是我们不能忽视药品生产与监管的复杂性，天真地认为可以在网上购买印度神药，这只会带来更大的潜在危险。

参考资料

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl4784https://www.fda.gov/animal-veterinary/abbreviated-new-animal-drug-applications/bioequivalencehttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19230020/https://www.thehindubusinessline.com/companies/heteros-covid-19-oral-drug-nirmacom-gets-who-pre-qualification-approval/article66306434.ece

本文经授权转载自微信公众号“一个生物狗的科普小园”。

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